Таблетированные лекарственные формы. Таблетки с модифицированным высвобождением: таблетки с ускоренным и с отсроченным высвобождением, таблетки пролонгированного действия и таблетки с контролируемым высвобождением

ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ При разработке новых ЛФ необходимо учитывать условия всасывания, растворимость ЛВ в водной среде ЖКТ, а также особенность фармакокинетики препарата (механизм всасывания, наличие метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией ЛВ в плазме крови). Кроме того, важным влияющим фактором на всасывание лекарственного вещества из таблетированных ЛФ являются функциональные характеристики ЖКТ

Принципиальное значение для всасывания ЛВ имеют параметры транзита в разных отделах ЖКТ. Транзитное время в желудке функционально регулируется пищеварительным процессом. Эвакуация из желудка происходит относительно быстро: для жидких форм, суспензий с частицами диаметром менее 1 мм транзит через привратник осуществляется через каждые 20 с, так что 50% объема эвакуируется через 8 18 мин; твердые недеградируемые формы задерживаются в желудке до 2 х ч, а потом эвакуируются моторикой желудка.

Макромолекулярные ЛСВ (протеины, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты) плохо проницаемы через слизистую оболочку ЖКТ; для увеличения проницаемости и всасывания таких ЛВ используются дополнительные механизмы трансцитоза. Рецептор и лиганд зависимые механизмы трансцитоза основаны на селективном захвате специфических макромолекул и переносе их через мембраны клеток. Процесс происходит через образование комплекса между лигандами, осажденными на макромолекулах, и рецепторами. В качестве веществ, способных потенциировать проницаемость слизистой оболочки для макромолекул, используют лектин и трансферрин.

Трансферриновые рецепторы широко представлены в эпителии ЖКТ, поэтому трансферрин используется для специфического взаимодействия (конъюгации) с этими рецепторами, способствуя трансцитозу ЛВ

Пероральные модифицированные ЛФ и системы доставки ЛС позволяют решать следующие задачи: ü Изменять скорость и продолжительность высвобождения ЛВ, ü Изменять место высвобождения ЛВ, ü Изменять интенсивность терапевтического эффекта ЛВ, ü Защищать ЛВ от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, ü Увеличивать время транзита в верхних отделах ЖКТ, ü Способствовать проникновению ЛВ через эпителиальные барьеры.

Основные направления модификации пероральных систем доставки ЛС: облегчение процесса перорального приема для преодоления проблем, связанных с глотанием, и других состояний, маскирования вкуса ЛС и т. п. ; задерживание в желудке ЛФ для преодоления быстрого времени транзита в верхних отделах ЖКТ; улучшение всасывания ЛС в тонкой кишке (например, для плохорастворимых ЛС или Л С с высокой молекулярной массой); обеспечение целенаправленной доставки и высвобождения в разных отделах ЖКТ.

Предпосылки для использования пероральных систем доставки ЛС с целью модулирования интенсивности действия: для устранения пиковых концентраций и связанных с ними нежелательных побочных эффектов ЛВ. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационно-зависимые токсические побочные эффекты (хинидин, дигоксин, теофиллин, антиконвульсанты, антибиотики, цитостатики и т. п.), или для препаратов, имеющих концентрационно-зависимые нежелательные эффекты, уменьшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция и др.); для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность в результате неполного или медленного всасывания в ЖКТ

Таблетки с модифицированным высвобождением это покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет изменять скорость и/или место высвобождения лекарственного вещества

Для модификации высвобождения применяют методы: ü физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение лекарственного вещества); ü химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества); ü технологические (инкорпорирование в матрицу, покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения и т. д.).

ТАБЛЕТКИ С УСКОРЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ это таблетки с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного вещества. Ускорение всасывания лекарственного вещества может достигаться следующими способами: ü путем создания растворимых солей лекарственного вещества; ü повышения растворимости труднорастворимых веществ; ü получение твердых дисперсных систем

Технология создания быстрорастворимых/быстрораспадающихся пероральных ЛФ ü лиофилизация или сухое замораживание, ü сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой, ü использование носителей, ü включением дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание.

Преимуществами ЛФ для полости рта являются: ü устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛВ в портальной системе печени, в результате увеличивается биодоступность для таких ЛВ; ü предупреждение разрушения ЛВ в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; ü быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛВ; ü повышение комплайенса пациентов (более удобны в приеме - не требуют запивания и про глатывания)

Недостатки ЛФ для полости рта зависят от необходимости достижения локального или системного действия ЛВ. ü быстрая элиминация ЛВ из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и потребовать увеличения частоты приема препарата; ü неодинаковое распределение ЛВ в слюне при высвобождении из твердых или полужидких ЛФ, в связи с чем не во все области ротовой полости ЛВ попадает в достаточных количествах ü действие протеаз, приводящее к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы); ü влияние вкусовых характеристик ü способность к местнораздражающему действию

Быстрорастворимая пленка - Quick. Dic™ Быстрорастворимая пленка может иметь толщину от 1 до 10 мм, площадь от 1 и более см 2, распадается после аппликации к языку в течение 5 10 с. ЛВ высвобождается в результате растворения и дезинтеграции пленки

СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ ЛФ Сублингвальная слизистая локализована на внутренней части языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, быстрой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛВ. Сублингвальные ЛФ выпускают двух видов: ü быстрораспадающиеся таблетки ü мягкие желатиновые капсулы, содержащие жидкие формы ЛВ

БУККАЛЬНЫЕ ЛФ Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость и не может обеспечивать столь быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ в сравнении с сублингвальной областью, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область полости рта содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для создания задерживающихся ЛФ (например, пластырей)

СТРОЕНИЕ БУККАЛЬНЫХ ЛФ матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, резервуарного типа - в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев - адгезивный, промежуточный и слой (полость) с ЛВ. Особенностью буккального пластыря ротовой полости является одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ: в первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря, например, в сторону слизистой оболочки для достижения системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) или в ротовую полость - для достижения местного эффекта

Используемые полимеры для мукоадгезии и потенцирования проницаемости слизистой оболочки полости рта должны обладать определенными физико химическими свойствами: ü иметь необходимую способность к увлажнению на поверхности слизистой оболочки, обладать достаточной эластичностью для плотного взаимодействия с поверхностью слизистой и лучшей пенетрации, ü иметь преимущественно анионную гидрофильность за счет присутствия активных водородных ионов

ТАБЛЕТКИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ (ОТСРОЧЕННЫМ) ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Таблетки кишечнорастворимые или таблетки с покрытием кишечнорастворимым. При введении таблеток с отсроченным высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, обеспечивая замедленное начало действия лекарственного вещества. Основой пероральных ЛФ с замедленным высвобождением являются оболочки: прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и др. ЛФ с замедленным высвобождением необходимы для: 1) препаратов с коротким периодом полувыведения (Т 1/2

Большинство ЛФ с замедленным высвобождением основано на технологии Geomatrix (Skye Pharma Plc. , США). Они имеют многослойное строение: ядро с ЛВ и несколько оболочек, благодаря модификации свойств которых достигается требуемый уровень высвобождения.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ОСМОТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ Пероральные осмотические системы действуют на основе простейших осмотических насосов (OROSTM, Alza Corp.). Их используют для высвобождения ЛВ, находящихся в твердом состоянии, но способных образовывать насыщенные растворы. Система имеет общий резервуар для ЛВ и осмотического вещества, или же само ЛВ играет роль осмотического вещества. Резервуар содержит отверстие, которое выполняется с помощью лазерного луча диаметром 300 500 микрон. Через ригидную полупроницаемую оболочку, окружающую резервуар, вода поступает из ЖКТ, образуя насыщенный раствор ЛВ и создавая осмотическое давление, в результате которго растворенное ЛВ выдавливается из отверстия со скоростью, равной скорости проникновения жидкости в систему. По мере выхода растворенной части ЛВ новая порция воды, поступающая в резервуар, дальше растворяет ядро из ЛВ и т. д.

Более продвинутой модификацией простой осмотической системы является многослойная таблетка, предназначенная для высвобождения двух ЛВ из одной системы при комбинированной терапии или двух порций лекарственного средства.

L-OROS™-СИСТЕМА (Alza Corp.) ü двухслойная камера, ü имеет форму капсулы ü предназначена для повышения биодоступности водонерастворимых ЛВ Система HARDCAP Имеет твердую капсулу под полупроницаемой мембраной и дополнительный барьерный слой, разделяющий камеру с ЛВ и слой осмотического вещества.

В системе SOPTCAP камера с ЛВ окружена мягкой желатиновой оболочкой и дополнительным барьерным слоем, препятствующим растворению желатиновой оболочки; отверстие для высво бождения ЛВ проникает через полупроницаемую мембрану, слой осмотического вещества и барьерный слой. Когда осмотическое вещество расширяется и сдавливает мягкую желатиновую оболочку, она разрывается, и через отверстие высвобождается ЛВ.

Пероральные ЛФ с замедленным высвобождением (ретардные) характеризуют ся созданием постоянной плазменной концентрации (плато) в течение пролонгированного периода времени. На рисунке представлен идеальный фармакокинетический профиль ЛФ с замедленным высвобождением, которая образует плато в диапазоне терапевтического коридора, в сравнении с ЛФ с обычным высвобождением, которая дозируется 3 раза в сутки и образует значительные колебания концентрации в интервале дозирования со снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации.

Фармакокинетическими параметрами, характеризующими ЛФ с замедленным высвобождением, являются: 1) время плато - время, в течение которо го плазменная концентрация превышает 75% от Сmах; 2) остаточная концентрация в конце интервала дозирования, определяемая как процент от Сmах; 3) пиковые и остаточные характеристики - процент флуктуации между Сmах и Cmin, процент флуктуации AUC. Время плато и остаточная концентрация характеризуют мощность ретардной формы, а процент флуктуации - стабильность кинетики.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С ПУЛЬСИРУЮЩИМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Пероральные формы с пульсирующим или прерывистым высвобождением, или хронотропные системы доставки ЛВ, создаются для 1) ЛВ, требующих времязависимого высвобождения в соответствии с циркадными ритмами организма или особенностями патогенеза заболеваний 2) ЛВ, подвергающихся деградации в желудке (под действием соляной кислоты или протеолитических ферментов), вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка или развитие тошноты и рвоты приеме внутрь 3) обеспечения целенаправленного высвобождения в системе ЖКТ, например, для лечения локальных заболеваний тонкой или толстой кишки

Основной принцип действия пероральных пульсирующих систем доставки основан на создании латентного периода, препятствующего преждевременному высвобождению ЛВ, после которого препарат высвобождается одномоментно или замедленно А- система с латентным периодом и пульсирующим высвобождением Б и В – системы с латентным периодом и замедленным, контролируемым высвобождением.

Пероральные ЛФ с пульсирующим высвобождением ЛВ могут быть представлены: ü матриксными таблетками или капсулами с полупроницаемой, биоэрозивной или разрывающейся оболочкой, ü системами осмотического действия ü системой с множественными микрочастицами (микрогранулами, пеллетами), оболочки которых способны изменять проницаемость Схема строения лекарственной формы с пульсирующим высвобождением на основе разрывной и биоэрозивной оболочки

ТЕХНОЛОГИЯ OROS® (OROS® Delayed Push-Pill System, Alza Corp.) В ней дополнительно под полупроницаемую наружную оболочку вводится слой полимерного вещества, обеспечивающего латентный период требуемой продолжительности (4 5 ч) и отсроченное начало действия таблетки (controlled onset extended release- COER). Такие ЛФ, принятые в вечернее время, позволяют создавать опти мальные концентрации препарата в уязвимые периоды суток, например, ранние утренние часы, когда высок риск развития приступов заболевания (приступ бронхи альной астмы, сердечные приступы и т. д.). Модификация L-OROS®

Programmable Oral Release Time - PORT system® Капсула незамкнута и имеет наружную желатиновую оболочку, под которой помещают ЛВ немедленного высвобождения; между двумя частями капсулы находится нерастворимая полимерная пробка, создающая латентный период для повторного высвобождения порции ЛВ. После проглатывания и растворения желатиновой капсулы одномоментно высвобождается первая доза ЛВ; далее по мере проникновения жидкости через полупроницаемую оболочку внутрь другой части капсулы и набухания осмотического вещества создается осмотическое давление, которое выталкивает пробку и высвобождает вторую дозу ЛВ.

Пероральные мукоадгезивные системы доставки (gastro-intestinal mucoadgesive systems) Механизм мукоадгезии заключается в способности мукоадгезивных материалов прилипать к влажной слизистой поверхности с помощью неспецифических физико химических механизмов с образованием связей с ионами водорода

Клинические преимущества задерживающихся ЛФ: ü Уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛВ с концентрационно зависимым действием, предупреждение развития концентрационно зависимых побочных эффектов; ü Пролонгирование периода удержания терапевтической концентрации для ЛВ, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, бета лактамовые антибиотики, клиническая эффективность которых ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень); ü Предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена рикошетных реакций, толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию; ü Уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение ЛВ происходит в верхних отделах ЖКТ. Этот эффект клинически важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов для пероральных форм антибиотиков.

ТАБЛЕТКИ С МНОГОФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ü Таблетки многофазные ü Таблетки рапид ретард Таблетки многофазные таблетки пролонгированные, получаемые путем прессования смеси гранулятов, имеющих обычно различный цвет и разную скорость высвобождения одного и того же лекарственного вещества. Таблетки рапид ретард таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением ЛВ. Обеспечивают быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ. В зависимости от степени управления процессом высвобождения таблетки с модифицированным высвобождением подразделяются на таблетки с контролируемым высвобождением и пролонгированные.

ТАБЛЕТКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Высвобождение будет контролируемым при соблюдении следующих условий: ü известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм); ü ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе; ü на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (р. Н и ферментный состав желудочно кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой таблетки и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью. Если какое-либо из этих условий не выполняется, тогда таблетки относят к пролонгированным формам!!!

Таблетки с контролируемым высвобождением включают таблетки плавающие и таблетки с микрокапсулами контролируемым высвобождением Неконтролируемое удаление

Концентрации ЛВ в плазме для обычного препарата, препарата с замедленным высвобождением нулевого порядка и препарата с замедленным высвобождением

Таблетки плавающие Таблетки, образующие в организме гидродинамически стабилизированную систему Положение плавающих и неплавающих таблеток в желудке

Технология плавающих таблеток На основе газообразующих веществ На основе других веществ (например, гидроколлоидов)

Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования В качестве газообразующих веществ используют карбонаты (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция или альгинат), вступающие в химическую реакцию с кислотой в желудке с образованием С 02, что приводит к выталкиванию системы на поверхность желудочной жидкости, подобно бую. Газообразующие вещества могут включаться в состав матрикса в виде пузырьков, которые заполняются газом, или в специальной газообразующей камере в системах резервуарного типа. Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования А- исходное строение Б – растворение слоя лекарственного вещества быстрого высвобождения В – образование гелеобразного слоя Г – набухание системы за счет образования газа Д – биодеградация системы

Основу флотирующих систем доставки, не связанных c газообразованием, составляют гидроколлоиды, способные к образованию в своей структуре пузырьков, в результате набухания заполняющихся воздухом. Это приводит к изменению объемной плотности системы и создает плавающий эффект ЛФ (по типу пробки). Кроме того, образование геля первоначально может происходить на поверхности системы; при этом поверхностный гелевый слой выполняет две функции: контролирует диффузию жидкости внутрь системы и высвобождает ЛВ из системы. Этот принцип устройства флотирующей системы доставки называют гидродинамически балансирующей системой.

Преимуществами флотирующих систем доставки являются: Увеличение времени всасывания ЛВ с узким «окном всасывания» , для которых ЛФ с замедленным высвобождением не обеспечивают необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополнительное использование технологий замедления высвобождения во флотирующих системах способствует не только повышению биодоступности, но и контролируемого высвобождения (кинетики нулевого порядка); Обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в желудке, что создает возможность развития локальных эффектов ЛС и уменьшения нежелательных эффектов в других отделах ЖКТ; Флотирующие системы, имеющие длительный период задерживания в желудке могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС в сравнении с обычными ЛФ

Таблетки с микрокапсулами Пероральные таблетки с контролируемым высвобождением ЛВ, представляющие собой прессованную таблетку, содержащую микрокапсулы ЛВ в слое вспомогательных веществ, предохраняющих микрокапсулы от механического разрушения (удар, сжатие).

A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO DUR (Schering)

Процесс высвобождения ЛВ из пеллет происходит в несколько фаз: Проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, где содержится твердое ядро ЛВ; Образование насыщенного раствора из поверхностно расположенной части ЛВ, высвобождение растворенного ЛВ через мембрану с постоянной скоростью; Дальнейшее растворение ЛВ с образованием ненасыщенного раствора, снижение скорости высвобождения ЛВ

ТАБЛЕТКИ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - таблетки, из которых ЛВ высвобождается несколькими порциями или медленно и равномерно, обеспечивая увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

К достоинствам таблеток пролонгированных относят: ü уменьшение частоты приема; ü уменьшение курсовой дозы; ü устранение раздражающего действия ЛВ на ЖКТ; возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов. Существуют следующие таблетки пролонгированные: таблетки ретард, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки имплантируемые, или депо.

Таблетки ретард Таблетки с периодическим высвобождением. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные полимерной матрицей. Механизм высвобождения заключается в послойном растворении матрицы или микрогранул, что обеспечивает высвобождение очередной порции лекарственного вещества. В зависимости от технологии получения различают таблетки ретард двух принципиальных типов: ü резервуарного ü матричного Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения: отсроченным высвобождением, непрерывным и равномерно продленным высвобождением

Таблетки ретард резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения

Таблетки ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. После приема, гидрофильная матричная таблетка образует гелевый слой, который регулирует высвобождение ЛВ. Наиболее важный аспект матричных систем – размер и однородность распределения частиц полимера, например, гипромеллозы в таблетке. Схематично профиль растворения матричных таблеток показан ниже.

Таблетки с ионитами – продление действия ЛВ осуществляется путем увеличения молекулы за счет осаждения на ионнообменной смоле. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и высвобождение ЛВ в ЖКТ основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов. Схематическое изображение структуры ионита

Таблетки двуслойные таблетки, полученные из раздельно приготовленных гранулятов, образующих два отчетливо видных слоя (часто различного цвета), обычно с целью разделения несовместимых лекарственных веществ. Могут предназначаться для обеспечения двухфазного высвобождения ЛВ.

Таблетки многослойные - позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Каркасные таблетки относятся к лекарственным формам пролонгированного действия. ЛВ из них высвобождается путем вымывания. Скорость высвобождения ЛВ определяют такие факторы, как природа вспомогательного вещества и растворимость ЛВ, соотношение лекарственного и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Таблетки Spacetabs - таблетки с ЛВ, включенным в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности. Таблетки Lontabs - таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными соединениями, восками, ЛВ медленно растворяются с поверхности. Таблетки Repetabs - таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ.

ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПИДНЫХ МИКРОЧАСТИЦ ГОМОГЕНИЗАЦИЯ Гомогенизация с высокой степенью измельчения (роторная) Ультразвуковое диспергирование Гомогенизация высоким давлением Тепловая гомогенизация Холодная гомогенизация Эмульгирование (как этап)

Ø ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Липофильный материал растворяется в несмешивающимся с водой растворителе, затем происходит эмульгирование в водной фазе для получения эмульсии масло/вода. Выпаривание растворителя осуществляется путем снижения давления, образуется дисперсия липидных наноносителей Ø МИКРОЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Включает в себя этап создания микроэмульсии

-Криоэлектронная микрофотография выбранной дисперсии, содержащей 5% CM. (A и B) Дисперсия стабилизированная системой фосфолипид/соль желчи (3, 2/0, 8%). (B) Нестабильная фракция, пузыреобразные частицы ясно видны. (C) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором натрия олеата. (D) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором поливинилового спирта. (E) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором poloxamer 188. (F) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором Tween 80. Увеличенная иллюстрация влияния формы частиц от системы стабилизатора. Микрофотография после замораживание размол отображает частицы CM, имеющие лкоподбную внутреннюю структуру (3, 2% S 100, Бар = 140 нм). Схематическая модель изображает структуру цилиндрических и спиральных наночасиц. Сокращения: CM, холестерина миистат; S 100, очищенный лецитин соевых бобов Lipoid S 100; SGC, натрия гликохолат.

Таблетки с периодическим высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственных веществ. В этих таблетках одна доза лекарственного вещества обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражжированным. К таблеткам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

Таблетки с непрерывным высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации.

К ЛФ с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания.

Поперечный разрез плунжерно-щелевой гомогенизатора. Макроэмульсия пропускается через очень маленькую щель гомогенизатора, чтобы получить микро- и нанокристаллы

Двухшаговый процесс получения лекарственных микро и нанокристаллсодержащих соединений: суспензия лекарственного вещества получена гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) далее подвергается распылительной сушке (Mini Bu¨ chi). Получена матрица, содержащая микро и нанокристаллы лекарственного вещества

Двухшаговый процесс получения многослойного ядра, содержащего микро и нанокристаллы лекарственного вещества: суспензию лекарственного вещества, полученную гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) наслаивают на сахарные сферы с последующим покрытием полимерной оболочкой для модификации лекарственного высвобождения

КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ: ПОНЯТИЕ И МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ Комплексы включения лекарственных веществ с циклодекстринами используют для моделирования лиганд рецепторных взаимодействий, а также для повышения стабильности, растворимости и биологической доступности лекарственных веществ. Гидрофобная полость циклодекстринового кольца может вмещать в себя подходящую молекулу «гостя» и образовывать комплекс. В комплексах включения одна или несколько молекул гостя (или субстрата) включаются (инкапсулируются) в другие молекулярные структуры и удерживаются в них. Комплексы включения содержат в себе гидрофобные межмолекулярные взаимодействия сходные с теми, что содержатся во многих биологических системах (фермент/субстрат; антиген/антитело). Необходимым условием для образования комплекса включения является то, что «гость» должен быть подходящего размера и формы для включения в полость «хозяина» .

Типы комплексов включения Полимолекулярный комплекс включения. «Хозяин» содержит в своей структуре решетку из «ограничивающих» молекул, формирующих канал ил полость, включающую молекулу «гостя» . Макромолекулярный комплекс. «Хозяин» содержит в своей структуре трехмерную кристаллическую решетку, способную удерживать молекулу «гостя» . Мономолекулярный комплекс или молекулярная инкапсуляция.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ Жидкость называется сверхкритичной, когда она сжимается выше своего критического давления (Pc) и нагревается выше своей критической температуры (Tc). В промышленном применении, эта технология способна заменить обычную рекристаллизацию и процесс измельчения, в основном из за качества и чистоты конечных частиц и экологической выгоды

Основные этапы 1) ЛВ растворяется в СО 2 в камере высокого давления. 2) Раствор пропускается через сопло (форсунку) для быстрого снижения давление. 3)При высоком давлении, лекарственное вещество растворяется в СО 2, а если снизить давление до комнатного значения, лекарственное вещество выпадает в осадок в виде мелких частиц. 4) Быстрый сброс давления (разгерметизация) приводит к очень быстрой скорости оседания, тем самым обеспечивая получение маленьких частиц лекарственного вещества. 5)Осажденные частицы лекарственного вещества собираются в рукавном фильтре при комнатном давлении.

Частицы аминобензойной кислоты, полученные (A) RESS и (B) RESS–SC. Сокращения: RESS, быстрое расширение суперкритического раствора; RESS–SC, быстрое расширение суперкритического раствора твердого сорастворителя

Ограничения использования Подходит не всем лекарственным веществам. Низкие значения растворимости большинства лекарственных веществ в сверхкритическом углекислом газе (например, растворимость гризеофульвина всего 18 частей на миллион (мкл/л). Следовательно, для получения 18 моль гризеофульвина, необходимо использовать один миллион моль CO 2 (например, 1 г частиц гризеофульвина с приблизительно 7 кг CO 2)) Затруднения на стадии сбора готового продукта (порошок ЛВ диспергирован вбольшом объеме углекислого газа, что требует эффективной фильтрации)

В ходе XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего 12–16 апреля 2010 г. в Москве* с проблемной лекцией на тему «Особенности пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением» выступила - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава»). Она подчеркнула, что пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создаваемые препараты пероральных лекарственных форм (ЛФ) с модифицированным высвобождением имеют важное клиническое значение и характеризуются самым широким многообразием.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением объединяют не только обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие факторы лекарственного препарата, а именно: условия всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), - место, скорость и механизм всасывания, - растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией препарата в плазме крови), особенности фармакодинамики (связь концентрация - эффект, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении его в организм). ЖКТ представляет большой диапазон препятствий для лекарственных средств (ЛС), назначаемых внутрь: морфологические барьеры (слой слизи, микроворсины и т.д.), физиологические барьеры (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита), которые ограничивают всасывание. Для всасывания плохо- или медленнорастворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем продолжительность физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, плохорастворимых в водной среде ЖКТ, также необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохорастворимых ЛС используется несколько технологий: солидные дисперсии АФИ, микрочастицы для увеличения площади поверхности, системы носителей (полимерный мицелий, микро­эмульсии и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения АФИ, место высвобождения АФИ, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: защита ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличение времени транзита в верхних отделах ЖКТ, улучшение проницаемости через эпителиальные барьеры.

Общая характеристика ЛФ с модифицированным высвобождением.

По строению различают 4 типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

1) монолитные (матриксные) системы;

2) резервуарные (мембранные) системы;

3) насосные (осмотические) системы;

4) системы на основе множественных пеллет.

По механизму высвобождения АФИ может высвобождаться из ЛФ с помощью диффузии в растворимых системах (растворимый матрикс, полупроницаемая оболочка) или через нерастворимую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение АФИ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, содержащем молекулы АФИ.

Монолитные системы. Основу монолитной системы составляет матрикс, который может характеризоваться различными физико-химическими свойствами, быть растворимым (гидрофильным) или нерастворимым (гидрофобным), но способным к набуханию, биодеградации (Jonsson U.E., 1990) (рис. 1).

Гидрофильный матрикс способен впитывать большое количество воды без растворения (например гидрогели) и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается АФИ. АФИ может быть физическим или химическим способом соединено с матриксом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. АФИ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием (трением) из деградируемого матрикса. Диффузия АФИ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого» порядка, то есть контролировать постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией АФИ, но и биодеградацией матрикса, то может быть достигнута кинетика «нулевого» порядка. Для достижения кинетики высвобождения «нулевого» порядка прибегают также к использованию смешанных систем - сочетание матриксного и резервуарного типа (Ari ns E.J., 1990).

Резервуарные системы. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образуе­т резервуар, и ядра, в котором находится АФИ. Высвобождение АФИ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если ее толщина не изменяется, то процесс высвобождения АФИ описывается кинетикой «нулевого» порядка (Ari ns E.J., 1990).

Осмотические системы. Пероральные осмотические системы (технология OROS - oral osmotic, «Alza Corp.») имеют форму обычных таблеток и включают общий резервуар, содержащий АФИ и осмотическое вещество, и наружную полупроницаемую оболочку; в резервуаре находится отверстие, которое производится с помощью лазерного луча (диаметром 300–500 микрон), - через него происходит высвобождение АФИ (рис. 2а). Механизм действия осмотической системы заключается в том, что через ригидную полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает поступать жидкость из ЖКТ, растворяя ядро АФИ и приводя к расширению осмотическое вещество, создающее осмотическое давление, в результате которого АФИ выдавливается через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости (контролируемая скорость высвобождения). Кинетика высвобождения из такой осмотической системы обеспечивает выход до 85% АФИ по кинетике «нулевого» порядка. Для нерастворимых или, наоборот, избыточно растворимых АФИ используется двух­камерная форма осмотической системы, в которых резервуар разделен эластичной непроницаемой перегородкой: верхняя камера содержит АФИ, нижняя камера - осмотическое вещество, а наружная оболочка отдельно контролирует поступление воды в каждую камеру (рис. 2б).

Рис. 2

Осмотические системы доставки предназначены для контролируемого высвобождения с кинетикой «нулевого» порядка, поэтому получили название гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС). Дополнительно пероральные осмотические системы могут покрываться кишечно-растворимой оболочкой для предупреждения активации системы в желудке, что важно для нестабильных в кислой среде ЛС. Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, действуют только в присутствии жидкости, не чувствительны к колебания­м рН, положению в ЖКТ, присутствию содержимого в кишечнике, моторике; продолжительность их действия ограничена временем транзита по ЖКТ (Theeuwes F., 1979). После транзита по ЖКТ оболочка экскретируется.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микро­гранул или микрокапсул (пеллет) диаметром 1–2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу) (multiunit pellet system - MUPS) (Sandberg A. et al., 1988). Каждая пеллета содержит ядро с АФИ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения АФИ (технология SODAS «Elan Corp.»). Таблетка (спансула) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ. Процесс высвобождения АФИ из пеллет происходит в несколько фаз: проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, постепенное растворение ядра АФИ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения АФИ из такой системы обычно описывается кинетикой «нулевого» порядка в течение 20 ч (Sandberg A. et al., 1988). Такая система имеет ряд преимуществ: может иметь форму таблетки, капсулы, гибкость дозирования - таблетки можно делить, можно комбинировать 2 лекарственных препарата, такая система исключает случайный выход всего АФИ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечно-растворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС.

ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое высвобождение, пролонгированное или замедленное высвобождение) и кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее) (Коржавых Э., Румянцев А., 2003).

КАРДИОЛОГИЯ

Основные проблемы использования кардиоваскулярных ЛС профессор М.В. Леонова связывае­т с низкой и вариабельной биодоступностью, короткой продолжительностью действия, требующей 3–4-кратного приема в сутки, что является причиной недостижения желаемой эффективности и прекращения приема препаратов. Поэтому ЛФ с модифицированным высвобождением для кардио­васкулярных препаратов позволяют успешно решать существующие клинические проблемы. К ЛФ с модифицированным высвобождением кардио­васкулярных препаратов относятся следующие.

1. ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и повышающие биодоступность ЛС . Это достигается химическими методами, например с помощью образования хорошорастворимых солей и комплексов АФИ или пролекарств; другими технологиями, например с помощью оболочек, позволяю­щих устранять влияние рН, полярность молекул АФИ и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию АФИ в желудке.

Отдельную проблему представляет пероральное назначение ЛС, имеющих узкое «окно всасывания» (Davis S.S., 2005). Понятие «окно всасывания» характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. «Окно всасывания» зависит не только от физиологии ЖКТ, но и от физико-химических свойств ЛС; наиболее важными из них, определяющими всасывание в ЖКТ, являются стабильность и растворимость АФИ, проницаемость кишечного эпителия и время транзита в тех отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание ЛС. Узкое «окно всасывания» определяется коротким временем транзита ЛС в верхних отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС, и в течение короткого периода (менее 6 ч) ЛФ поступают в дистальные невсасывающие отделы ЖКТ. Поэтому даже для ЛФ с замедленным высвобождением оптимального всасывания в ЖКТ не происходит, что в результате приводит к снижению биодоступности препарата.

Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое «окно всасывания», создаются специальные ЛФ, задерживающиеся в желудке, что обеспечивает пролонгирование фазы всасывания с контролируемым или замедленным высвобождением АФИ в желудке (табл. 1). Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на: а) использовании увеличения в объеме или расширения формы in vivo , б) изменении удельной плотности формы (флотирующие ЛФ), в) применении биоадгезивных технологий.

2. ЛФ с замедленным или контролируемым высвобождением , различающиеся кинетикой высвобождения. ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются изменением времени высвобождения АФИ в соответствии с требуемыми характеристиками терапевтического эффекта и должны отвечать следующим условиям:

1) процесс высвобождения АФИ должен описываться известным видом математической зависимости;

2) высвобождение АФИ должно происходить по заданной скоростной программе;

3) процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и и.п.) и определяться только параметрами самой системы (Коржавых Э., Румянцев А., 2003). Таким образом, процесс высвобождения АФИ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся желудочно-кишечные терапевтические системы (ГИТС) и другие системы, обеспечиваю­щие кинетику «нулевого» порядка (ZOK, XL, CR). Если какое-либо условие не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным. ЛФ с пролонгированным или замедленным высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию АФИ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство пероральных ретардных форм (табл. 2).

Замедленное высвобождение может быть достигнуто физико-химическими свойствами матрикса, в котором находится АФИ: медленно распадающимся полимерным веществом, способным к набуханию (гидрогели), биодеградации или образованию пор; АФИ может быть комплексовано с плохорастворимым веществом матрикса (например ионообменные резины). Гидрогели впервые были созданы для пероральных ЛФ с замедленным высвобождение­м благодаря своей способности к набуханию. В результате набухания в гидрогеле образуются ячейки или поры определенного размера; если размер молекул АФИ больше размера ячеек гидрогеля - происходит замедленное его высвобождение (Lin C-C., Metters A.T., 2006). Обычно ЛС, для которых существует необходимость создания систем замедленного высвобождения, имеют значимую взаимосвязь между концентрацией и развитием фармакодинамических эффектов, в том числе и побочных. Для таких ЛС очень важно устранение «пиковых» концентраций, чтобы уровень концентрации удерживался в определенном диапазоне для предотвращения развития токсических или «пиковых» концентраций. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационнозависимые токсические побочные эффекты (антиаритмические препараты, дигоксин и др.), а также для препаратов, имеющих концентрационнозависимые нежелательные эффекты, ухудшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, блокаторы 1-адренорецепторов и др.). Использование ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением способствует уменьшению кратности приема ЛС до 1–2 раз в сутки, что повышает комплаентность больных и клиническую эффективность фармако­терапии, улучшает ее переносимость.

Проблемой создания ЛФ с замедленным высвобождением является ограниченное время физиологического транзита по ЖКТ, составляющее не более 12 ч. Для увеличения продолжительности высвобождения АФИ из таких ЛФ использую­тся технологии, способствующие замедлению желудочно-кишечного транзита, пролонгируя время действия ЛФ до 24 ч. Для увеличения продолжительности действия пероральных ЛФ более 24 ч используются буккальные системы доставки (биоадгезивные ЛФ - пленки, пластыри), которые обеспечивают высвобождение АФИ в полости рта с последующим всасыванием как в полости рта, так и в результате глотания в ЖКТ. В создании таких форм применяются мукоадгезивные технологии, а также технологии замедленного высвобождения (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего высвобождение АФИ), пролонгирующие время высвобождения и всасывания АФИ. Дополнительными преимуществами буккальных ЛФ являются: устранения эффекта пресистемного метаболизма ЛС в портальной сис­теме печени, в результате повышается биодоступность для таких ЛС; предупреждение разрушения ЛС в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛС; повышение комплаентности пациентов (ЛС более удобны при приеме - не требуют запивания, проглатывания, сокращается кратность приема препарата). Буккальные ЛФ имеют следующие кардиоваскулярные препараты: антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин), блокаторы -адренорецепторов (пропранолол, метопролол, пиндолол).

3. ЛФ с пульсирующим или прерывистым высвобождением отличаются способностью к высвобождению АФИ в детерминированное время или через определенный период времени, в необходимом месте и в необходимом количестве, обеспечивая хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или патогенезом, клиническими особенности манифестации некоторых заболеваний; они получили название «хронотропные» (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). В таких системах АФИ высвобождается отсроченно через латентный период (lag period) или прерывисто порциями в необходимые периоды времени после приема, поэтому такие системы получили название «времязависимых» (time-controlled). «Хронотропные» системы доставки имеют резервуарный тип; механизм высвобождения АФИ из таких систем включает диффузию через эрозии полимерной оболочки, использования многослойных оболочек, полупроницаемых или разрывающихся оболочек под действием различных стимулов (Youan B.C., 2004). Латентный период регулируется толщиной и проницаемостью оболочки. В создании систем с пульсирующим высвобождением АФИ используются модификации осмотических систем (использование эластомеров для полупроницаемой оболочки, изменяющих величину отверстия и создающих латентные периоды; включение внутренней подвижной мембраны между камерами с АФИ и осмотическим веществом, движение которой регулируется наличием на внутренней поверхности оболочки специальных стопоров, контролирующих прерывистое ее движение и латентные периоды; включение в состав системы дополнительной полимерной оболочки, обеспечивающей создание латентного периода), системы на основе множественных пеллет (модификация толщины и проницаемости оболочек для разных популяций пеллет внутри одной системы).

ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть важны для ЛС с очень коротким периодом полувыведения (T1/2), которые требуют многократного применения в сутки, или имеющих, наоборот, очень большой период полувыведения для устранения «пиковых» концентраций в крови, а также для препаратов с узким терапевтическим индексом для предупреждения развития токсических концентраций в крови. Клиническое значение ЛФ с модифицированным высвобождением определяется получением более стабильных и предсказуемых концентраций АФИ в плазме крови в рамках терапевтического коридора (рис. 3), что сопровождается стабильностью терапевтического эффекта в течение интервала дозирования, снижением развития концентрационнозависимых побочных эффектов, повышением приверженности больных терапии (Kellaway I.W., 1988). Данные технологии направлены на изменение всасывания; фармакокинетический профиль таких ЛФ должен обеспечивать времязависимый эффект ЛС в течение интервала дозирования для оптимизации их терапевтического действия.

Рис. 3

Рис. 4

В качестве примера оратор охарактеризовала ЛФ с модифицированным высвобождением для препаратов группы антагонисты кальция, которые широко используются в клинической практике кардиолога и относятся к основным классам антигипертензивных и антиангинальных препаратов. Для их использования в качестве антигипертензивных средств необходимо времязависимое гипотензивное действие в течение 24 ч. Только 24-часовой контроль за уровнем артериального давления обеспечивает защиту органов-мишеней артериальной гипертензии, а наличие «остаточного» эффекта в конце интервала дозирования (в ранние утренние часы) предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти). Для решения таких задач создано целое поколение антагонистов кальция с модифицированным высвобождением (табл. 3; рис. 4).

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Вопрос рациональной антибактериальной терапии сегодня актуален как никогда. Для этого есть много причин, каждая из которых требует адекватного решения и индивидуального подхода. Современная медицина находится в условиях глобального распространения резистентных и полирезистентных штаммов возбудителей многих инфекционных заболеваний, связанного в значительной степени с неправильным использованием антибактериальных препаратов как со стороны врача, назначившего ЛС, так и со стороны пациента, не соблюдающего врачебные предписания. Поэтому от целесообразности использования антибактериальных препаратов зависит эффективность лечения инфекций в настоящем и будущем. Преследуя цель повысить эффективность антибиотикотерапии, нельзя забывать о безопасности лечения. В настоя­щее время вопросу фармакобезопасности уделяется пристальное внимание как при разработке новых препаратов и проведении клинических испытаний, так и после регистрации в процессе широкого использования лекарства.

ЛФ	Характеристика	АФИ	Препараты
Таблетки с замедленным высвобождением (SR/ER)	Матриксный тип. Длительность действия 12–24 ч	ВерапамилДилтиаземНифедипин	Изоптин SR (Knoll AG)Calan SR (Pfizer)Верогалид ER (IVAX/Galena) Дилтиазем Ланнахер (Lannacher) Дилкардия SR (Unique) Коринфар-ретард (AWD) Кордафлекс (Egis) Никардия CD-ретард (Unique) Кордипин-ретард (KRKA) Кордипин XL (KRKA) Коринфар УНО (AWD)
Таблетки рапид-ретард (SL)	Матриксная система с микрогранулами 2-фазного высвобождения.Длительность действия 12 ч	НифедипинНикардипин	Адалат SL (Bayer AG)
	Двухслойные системы с наружным слоем гидрогеля и внутренним ядром.Длительность действия 24 ч	НифедипинФелодипинНисолдипин	Адалат СС (Bayer AG)Плендил ER (AstraZeneca)Sular CC (Bayer AG)
Таблетки с контролируемым высвобождением	Система микрокапсул с растворимой оболочкой, контролирующей высвобождение (пеллеты) (технология SODAS).Длительность действия 24 ч	Нифедипин	Нифекард XL (Lek)
Капсулы с контролируемым высвобождением		ДилтиаземВерапамил	Дилакор XR (Rhone-Poulenc)Cardizem CD (Biovail)Алтиазем RR (Lusopharmaco) Verelan (Schwartz) Ломир SRО (Sandoz)
Таблетки с контролируемым отсроченным высвобождением	Система пеллет с многослойными оболочками, обеспечивающими латентный период (технология CODAS);Система осмотического действия с отсроченным высвобождением.Длительность действия 24 ч	ВерапамилВерапамил	Verelan PM (Schwartz)Covera HS (Pfizer)
Желудочно-кишечные терапевтическиесистемы (ГИТС)	Система осмотического действия с контролируемым высвобождением.Длительность действия 24 ч	Нифедипин	ОСМО-Адалат (Bayer AG)Procardia XL (Pfizer)

Клиническая эффективность антибактериальной терапии зависит от комплаентности больных. Профессор М. Леонова посетовала на то, что в реальной практике - например при лечении инфекций дыхательных путей - комплаентност­ь к антибактериальной терапии является низкой - около 61%. Причем страдает не только выполнение режима приема препарата в течение суток, но и выполнение длительности курса терапии: у больного улучшилось состояние, перестал мучить кашель - через три дня пациент бросает прием противомикробных средств (хотя это не значит, что пациент вылечился; длительность курсов антибактериальной терапии обоснована и доказана). К основным предикторам некомплаентности относят:

• длительность терапии (относительный риск (ОР) 2,95);
• кратность более 3 раз (ОР 2,47);
• неадекватный контакт врач - пациент (ОР 1,87).

При комплаентности менее 80% - клинический эффект составляет менее 59% (Reyes H. et al., 1997; Anastasio G.D. et al., 1994), при дальнейшей потере комплаентности эффективность продолжает падение в геометрической прогрессии. Этого допустить невозможно, поэтому для повышения эффективности и комплаентности необходимо использовать антибактериальные препараты пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением.

Существуют различные ЛФ антибиотиков: для перорального, парентерального и местного использования. Каждая из этих ЛФ имеет свои преимущества и недостатки, которые касаются в основном фармакокинетических характеристик и профиля переносимости. Поэтому современные разработки направлены не только на создание совершенно новых субстанций, но и на улучшение фармакокинетических свойств существующих антибиотиков, что важно для обеспечения их фармако­динамических свойств, а также позволяет существенным образом повысить комплаентност­ь (приверженность пациентов лечению), уменьшить число нежелательных эффектов и добиться лучших терапевтических результатов. Пероральные ЛФ антибиотиков имеют большое значение для амбулаторной практики лечения инфекций. Достижение высокой клинической эффективности антибактериальной терапии в амбулаторных условиях зависит от комплаентности пациенто­в: несоблюдение режима приема препаратов, а также досрочное прекращение приема в связи с быстрым улучшением состояния неблагоприятно влияют на исход лечения, приводят к развитию хронизации процесса, рецидивов и формированию микробной резистентности. Для оптимизации режимов антибиотикотерапии созданы пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением. Среди инновационных разработок докладчик отвела достойное место ЛФ, которые обеспечивают равномерную дисперсию (растворение) частиц, так называемые растворимые формы на основе технологии «Солютаб». Для них характерны особенности в фармакокинетике, направленные на повышение абсорбции и биодоступности препарата при прие­ме внутрь. Основные и принципиальные различия между обычной и растворимой ЛФ антибиотиков, изготовленных по технологии «Солютаб», представлены в табл. 4 (каждое из положений которой подтверждено результатами лабораторных и клинических исследований).

Характеристика	Обычная форма	Форма «Солютаб»
Фармакокинетика:всасывание	Необходимость определенного времени для растворения оболочки; неоднородность высвобождающихся частиц ЛВ; непрогнозируемое высвобождение на ограниченном участке ЖКТ; вариабельность полноты всасывания	Большая площадь поверхности всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови; стабильная полнота всасывания
Воздействие на кишечник	Большая остаточная концентрация ЛВ в кишечнике, что приводит к неблагоприятному воздействию на его микрофлору	Минимальное воздействие на микрофлору кишечника
Ограничения использования у взрослых	Трудности применения у «лежачих» больных - необходимость находиться в вертикальном положении не менее 5–10 мин	Возможность применения «лежачими» больными (отсутствие необходимости в вертикализации); нельзя растворять в высокоминерализированной воде, прохладительных напитках
Применение в педиатрии	Невозможность (или затруднение) проглатывания детьми младшего возраста; необходимость дополнительной детской ЛФ (суспензии, сиропы)	Возможность применения у взрослых и детей; таблетки можно проглатывать целиком или растворять в воде

Одной из главных целей при создании формы «Солютаб» является повышение комплаентности пациентов, поскольку высокая антибактериальная активность препарата теряет свое значение без должной приверженности пациента лечению. Главный принцип технологии «Солютаб» - это контролируемое высвобождение препарата, обеспечиваемое микрочастицами, состоя­щими из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. После приема цельной или растворенной таблетки «Солютаб» начинается контролируемое высвобождение препарата: через 10–30 сек микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке и начинают высвобождение. Процесс высвобождения ЛВ контролируется скоростью проникновения воды в микрочастицы в желудке, так что полное высвобождение препарата происходит при достижении препаратом «окна абсорбции», то есть двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает постоянную и максимальную биодоступность и отсутствие остаточной концентрации в ЖКТ: по такой технологии изготовлены многие ЛФ антибактериальных средств.

В заключение профессор М. Леонова поды­тожила, что новые технологии и системы высвобождения пероральных ЛФ в настоящее время характеризуются наибольшим многообразием. Для дифференцированного выбора пероральных ЛФ и правильного режима их назначения необходимо знание особенностей их строения и кинетики высвобождения, а также изменений фармакокинетики, связанных с модификацией ЛФ. Важно понимать особенности режима назначения и прие­ма ЛФ с модифицированным высвобождением: их нельзя крошить, растворять, рассасывать в полости рта, а также делить дозу (если нет особых указаний или разделительной риски). ЛФ с модифицированным высвобождением используются только для длительной поддерживающей терапии сердечно-сосудистых заболеваний, они не применяются в неотложных ситуациях, так как не оказывают быстрого эффекта. При рациональном применении ЛФ с модифицированным высвобождением кардиоваскулярных препаратов можно добиться оптимизации фармакотерапии наиболее важных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), противомикробых средств - оптимизировать режимы антибиотикотерапии, в конечном итоге - получить возможность хронотерапевтического и индивидуального подхода в зависимости от клинических потребностей и особенностей больного.

*Продолжение. Начало (часть 1, 2) см.: «Еженедельник АПТЕКА» № 16 (737) от 26 апреля 2010 г. () и № 17 (738) от 3 мая 2010 г. ().«Человек и лекарство» - 2010 Часть 2. Лекарственная независимость страны в призме лекарственной безопасности пациента: проблемы и приоритеты, стратегии и тактики РФ

Взамен ст. ГФ XI

Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную и др. Возможно наличие фаски.

Наличие оболочки, скорость и характер высвобождения действующего вещества, способ получения, способ применения таблеток и путь введения определяют классификационное деление таблеток на группы.

Различают таблетки без оболочки (таблетки) и таблетки, покрытые оболочкой.

Таблетки, покрытые оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой – таблетки, покрытые одним или несколькими слоями смеси различных веществ, предназначенные для приема внутрь. В зависимости от состава и способа нанесения различают дражированное, пленочное и прессованное покрытия.

Если оболочка представляет собой тонкое полимерное покрытие массой до 10 %, используют термин «таблетки, покрытые пленочной оболочкой».

По скорости и характеру высвобождения выделяют таблетки с обычным и модифицированным высвобождением.

Оболочка может быть защитной или обеспечивать разрушение таблетки в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, или регулировать время высвобождения действующих веществ.

Таблетки кишечнорастворимые

Таблетки кишечнорастворимые – таблетки, устойчивые к воздействию желудочного сока и высвобождающие действующее вещество (вещества) в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой (в этом случае таблетки называют «покрытыми кишечнорастворимой оболочкой») или прессованием гранул или частиц, предварительно покрытых устойчивой к желудочному соку оболочкой.

Таблетки с модифицированным высвобождением – таблетки, покрытые оболочкой и без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества и/или полученные по особой технологии, которые позволяют регулировать скорость и/или время и/или место высвобождения действующего вещества.

Модифицированное (нестандартное) высвобождение может быть замедленным непрерывным, прерывистым (пульсирующим), отсроченным и ускоренным.

Таблетки с пролонгированным высвобождением – таблетки, покрытые оболочкой или без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечивать замедленное непрерывное высвобождение действующих веществ. Пролонгация высвобождения может быть достигнута при использовании:

– специального покрытия таблеток;

– технологии создания многослойных таблеток;

– технологии создания таблеток с нерастворимым каркасом;

— иных способов иммобилизации действующих веществ на инертном носителе.

Таблетки с пульсирующим высвобождением – таблетки с периодическим высвобождением действующего вещества. В названии лекарственной формы используют термин «таблетки с пульсирующим высвобождением».

Таблетки с ускоренным высвобождением – таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества и/или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечивать увеличение скорости высвобождения действующего вещества.

По способу применения разделяют:

– таблетки, которые проглатывают целыми;

– таблетки жевательные;

– таблетки, применяемые после предварительного приготовления на их основе жидких лекарственных форм. В этом случае различают таблетки растворимые, диспергируемые, шипучие;

– таблетки для применения в полости рта (таблетки подъязычные (сублингвальные), защечные (трансбуккальные), для рассасывания);

– таблетки, диспергируемые в полости рта;

– таблетки вагинальные.

Таблетки жевательные

Таблетки жевательные – таблетки без оболочки, которые необходимо разжевать.

Таблетки растворимые

Таблетки растворимые – таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, которые растворяют в подходящем растворителе перед применением; полученный раствор может быть слабо опалесцирующим.

Таблетки шипучие

Таблетки шипучие – таблетки без оболочки, содержащие вещества кислого и основного характера (карбонаты или гидрокарбонаты), которые быстро реагируют в воде с выделением углерода диоксида; они предназначены для растворения или диспергирования в воде непосредственно перед применением.

Таблетки диспергируемые

Таблетки диспергируемые – таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в соответствующем растворителе перед применением с образованием суспензии.

Также различают таблетки для приготовления растворов, суспензий и паст для парентерального/местного/наружного применения.

Таблетки для применения в полости рта

Таблетки для применения в полости рта – обычно таблетки без оболочки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения действующего вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или системного действия (таблетки подъязычные, защечные, для рассасывания).

Таблетки подъязычные

Таблетки подъязычные (сублингвальные) – таблетки, помещаемые под язык с целью получения системного действия.

Таблетки защечные

Таблетки защечные (трансбуккальные) – таблетки, помещаемые в щечный карман с целью получения системного действия.

Таблетки для рассасывания – таблетки, помещаемые в полость рта для последующего рассасывания обычно для получения местного действия. Состав таблеток обеспечивает медленное высвобождение действующих веществ.

Таблетки, диспергируемые в полости рта – таблетки, которые помещают в полость рта, где они быстро диспергируются до проглатывания.

Таблетки вагинальные

Таблетки вагинальные – таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, предназначенные для вагинального применения, обычно для оказания местного действия.

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ

Наиболее распространенным методом производства таблеток является метод прессования (прямое прессование или с применением влажного или сухого гранулирования), реже используется формование и лиофилизация. Формованные таблетки производят под низким давлением из увлажненной порошковой массы путем ее втирания в специальные формы или формовки расплавленной массы. Лиофилизированные таблетки (относятся к лекарственной форме «лиофилизаты») производят путем лиофилизации жидкостей или гелей, содержащих действующие вещества. Таблетки, полученные способом лиофилизации, быстро растворяются, будучи помещенными в полость рта, или их растворяют в воде перед применением.

В зависимости от технологии производства, способа применения таблеток, физико-химических свойств действующих веществ, их дозировки, скорости и характера высвобождения применяют различные вспомогательные вещества в соответствии с их назначением.

Разбавители используют для обеспечения необходимой массы таблетки, если в состав входит малое количество действующего вещества (или веществ). К этой группе относятся глюкоза (декстроза), крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбитол), микрокристаллическая целлюлоза, маннит (маннитол) и др.

Разрыхлители (дезинтегранты) включают в состав таблеток с целью обеспечения их распадаемости. К ним относятся набухающие разрыхлители: поперечно-сшитый повидон, алгиновая кислота и ее натриевая и калиевая соли, крахмал (в том числе химически модифицированный), метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), кроскармеллоза, кросповидон, мальтоза, микрокристаллическая целлюлоза; газообразующие разрыхлители: твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами и смачивающие – поверхностно активные вещества.

Связующие вещества вводят для обеспечения прочности гранул и таблеток. С этой целью используют крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия алгинат, гели алгиновой кислоты, природные камеди, макрогол, производные целлюлозы, повидон, повидон-винилацетат (коповидон) и др.

Вещества, способствующие скольжению, препятствуют прилипанию к пресс-инструменту, оказывают смазывающее действие, улучшают текучесть таблетируемых смесей. К ним относятся крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол, полисорбат, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая соли, полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и др. Они замедляют скорость распадаемости таблетки и растворения действующего вещества, поэтому не рекомендуется превышать содержание полисорбата-80, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата более чем на 1 %, талька – на 3 %, аэросила – на 10 % от массы таблетки.

В состав жевательных таблеток в качестве вспомогательных веществ обычно входят маннит (маннитол), сорбит (сорбитол), сахароза и др.

Для нанесения оболочек могут быть использованы различные вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся на следующие группы: адгезивные вещества, обеспечивающие прилипание материалов покрытия оболочки к ядру таблетки — сахарный сироп, магния оксид; вещества, создающие каркасы — сахароза, тальк, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат), этилцеллюлоза; пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности — растительные масла, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза), полисорбат и др.; вещества, придающие покрытиям свойства влагостойкости — аэросил (кремния диоксид коллоидный), шеллак, полиакриловые смолы и др.; красители и корригенты вкуса и запаха.

Корригенты вкуса, ароматизаторы и красители используют для улучшения внешнего вида таблеток и придания им необходимого вкуса и запаха, маркировки дозы, а также идентификации препарата.

При нанесении оболочки методом наращивания используют гуммиарабик (акации камедь), желатин, сахарный сироп, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат), крахмал, метилцеллюлозу, муку пшеничную, кальция стеарат, кальция карбонат, натрия алгинат, тальк, магния оксид и др.

В состав пленочных оболочек входят такие вещества, как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза), карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза), ацетилфталилцеллюлоза (целлацефат), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), сополимеры метакриловой кислоты и ее эфиров, макрогол, повидон, желатин и др.

Для получения прессованных покрытий используют сахарозу, лактозу, крахмал, муку пшеничную, стеариновую кислоту и др.

Технология производства таблеток должна обеспечивать необходимую устойчивость таблеток к истиранию и механическую прочность.

При производстве, упаковке и хранении таблеток должны быть предприняты меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями .

Испытания

Описание

Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток.

Приводят описание формы и цвета таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски.

Однородность массы

Определение проводят в соответствии с требованиями . Если предусмотрено испытание на однородность дозирования, то контроль однородности массы не требуется.

Прочность на истирание

Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Прочность таблеток на истирание» в рамках контроля технологического процесса производства таблеток.

Распадаемость

Таблетки без оболочки

Таблетки без оболочки должны выдерживать испытание на распадаемость в соответствии с . При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации в качестве жидкой среды используют воду. Таблетки должны распадаться в течение 15 мин, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации.

Таблетки, покрытые оболочкой

Таблетки, покрытые оболочкой , должны выдерживать испытание на распадаемость в соответствии с . При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации в качестве жидкой среды используют воду. Таблетки должны распадаться в течение 30 мин, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации.

Для кишечнорастворимых таблеток (покрытых оболочкой)

Для кишечнорастворимых таблеток (покрытых оболочкой), если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, проводят испытание на распадаемость в соответствии с со следующими изменениями. Испытание проводят в два этапа. В качестве жидкой среды на первом этапе используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М. Время устойчивости таблеток в кислой среде может зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч и более 3 ч. Таблетки не должны распадаться и обнаруживать признаки растрескивания и размягчения. На втором этапе кислоту заменяют фосфатным буферным раствором с рН 6,8. Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, то в буферном растворе таблетки должны распадаться в течение 1 ч.

Таблетки диспергируемые и таблетки растворимые

Таблетки диспергируемые и таблетки растворимые должны распадаться в течение 3 мин. Испытание проводят по . В качестве жидкой среды используют воду с температурой от 15 до 25 °C.

Таблетки, полученные способом лиофилизации . Одну таблетку помещают в стакан, содержащий 200 мл воды при температуре от 15 до 25 °С. Время распадаемости не должно превышать 3 мин, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации. Тест повторяют на 5 других таблетках. Таблетки удовлетворяют требованиям, если все 6 таблеток распались.

Таблетки для применения в полости рта (таблетки подъязычные, защечные, для рассасывания). Проводят испытание в соответствии с требованиями . Время распадаемости приводят в фармакопейной статье или нормативной документации. В ряде случаев дополнительно нормируют время, в течение которого таблетка не должна распадаться.

Таблетки вагинальные

Таблетки вагинальные. За исключением таблеток пролонгированного действия, испытание проводят в соответствии с требованиями . Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, время распадаемости таблеток не должно превышать 30 мин.

Таблетки шипучие

Таблетки шипучие должны распадаться или растворяться в течение 5 мин. Одну таблетку помещают в стакан, содержащий 200 мл воды при температуре от 15 до 25 °С, при этом начинают выделяться пузырьки газа. Таблетка считается распавшейся или растворившейся, если после прекращения выделения пузырьков газа вокруг нее или ее фрагментов, таблетка или растворилась, или диспергировалась в воде, и агломераты частиц отсутствуют. Тест повторяют на 5 других таблетках.

Растворение

Испытание проводят для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ одним из способов, описанных в . Если в фармакопейной статье или нормативной документации предусмотрено определение растворения, испытание на распадаемость таблеток не является обязательным.

Для таблеток пролонгированного действия проводят испытание, подтверждающее замедленное высвобождение действующего вещества.

Для кишечнорастворимых таблеток, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, проводят испытание, подтверждающее отсроченное высвобождение необходимого количества действующего вещества в соответствии с .

Дисперсность

Испытание проводят для диспергируемых таблеток. Две таблетки помещают в колбу, содержащую 100 мл воды, и перемешивают до полного диспергирования. Должна образоваться однородная суспензия, проходящая через сито с номинальным размером отверстий 710 мкм.

Потеря в массе при высушивании или Вода

Раздел вводят в тех случаях, когда содержание воды может влиять на свойства действующего вещества, стабильность препарата и т.д. Испытание обязательно для таблеток, полученных способом лиофилизации. Определение проводят в соответствии с или .

Остаточные органические растворители

При использовании в технологическом процессе производства таблеток органических растворителей должен быть предусмотрен контроль их остаточного содержания в соответствии с требованиями . Норму содержания органического растворителя приводят в мкг/таблетку, исходя из предельно допустимой суточной дозы растворителя и из максимальной суточной дозы препарата.

Определение вспомогательных веществ (талька, аэросила, кальция, магния стеарата и др.), содержание которых нормируется в фармакопейных статьях или нормативной документации, проводят по следующей методике.

Около 1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой. Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой (по 10 мл) до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Если таблетки содержат несгораемые или нерастворимые в теплой воде вещества, то навеску таблеток после сжигания и прокаливания обрабатывают при нагревании 30 мл хлористоводородной кислоты разведенной 10 %, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей водой до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Однородность дозирования

Таблетки должны выдерживать требования , если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

Количественное определение

Для анализа берут навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.). Если измельчение таблетки может повлечь за собой разложение действующего вещества или затруднено получение однородно измельченного порошка, проводят испытание на целой таблетке или таблетках. В этом случае рекомендуется использовать не менее 10 таблеток.

За результат количественного определения может быть принято среднее значение, полученное в испытании на однородность дозирования.

УПАКОВКА

В соответствии с требованиями .

МАРКИРОВКА

В соответствии с требованиями . На упаковке растворимых, шипучих и диспергируемых таблеток должна быть предупредительная надпись о необходимости предварительного растворения таблеток перед применением.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями . В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15°С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

Pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms

Сводное резюме

Основная цель настоящего руководства состоит в характеристике исследований, необходимых для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств формуляций с модифицированным высвобождением после перорального, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных форм дозирования у человека и в установлении общих принципов планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр явил необходимость последующих исправлений. Более того, руководство содержит обновленные требования, предъявляемые к системам трансдермальной доставки лекарств (СТДЛ) и освещает рекомендации для конкретных формуляций с модифицированным высвобождением, например внутримышечных / подкожных депо-формуляций.

1.Введение (справочные сведения)

1.1.Виды модифицированного высвобождения и форм дозирования

Формы дозирования с модифицированным высвобождением - это формуляции, скорость и (или) место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая намеренная модификация достигается за счет специального дизайна формуляции и (или) методов производства. К формам дозирования с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим руководством, относятся перорально, внутримышечно, подкожно вводимые формы дозирования с модифицированным высвобождением и трансдермальные формы дозирования.

 Формы дозирования с пролонгированным высвобождением : формы дозирования с пролонгированным высвобождением - это формы дозирования с модифицированным высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.

 Форма дозирования с отсроченным высвобождением : высвобождение действующего вещества из подобных форм дозирования с модифицированным высвобождением откладывается на определенный промежуток времени после введения или нанесения формы. Последующее высвобождение схоже с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением.

 Формы дозирования с многофазным высвобождением :

o двухфазное высвобождение : первая фаза высвобождения лекарства определяется быстрым высвобождением части дозы, создающей терапевтическую концентрацию лекарства сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает поступление части дозы, необходимой для поддержания эффективной терапевтической концентрации в течение пролонгированного периода;

o пульсирующее высвобождение : пульсирующее высвобождение направлено на доставку порции высвобождаемого лекарства через определенные промежутки времени.

 Многоединичный : многоединичная форма дозирования содержит множество единиц, например пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в таблетку.

 Одноединичный : одноединичные формы дозирования состоят только из одной единицы, например осмотическая таблетка.

 Внутримышечные / подкожные депо-формуляции : депо-инъекция - это обычно препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное соединение непрерывно в течение определенного периода времени. Подкожные депо-формуляции включают в себя имплантаты.

 Трансдермальные системы доставки лекарства (СТДЛ) : СТДЛ или трансдермальный пластырь - это гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одно или более действующих веществ, наносимый на неповрежденную кожу в целях достижения системной доступности.

В зависимости от способа диспергирования лекарственного вещества в других компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных пластырей:

o матричные системы с высвобождением лекарства, основанным на диффузии лекарственного вещества;

o резервуарные системы, содержащие специальную камеру с жидким лекарством, высвобождение которого контролируется мембраной.

1.2.Основание разработки

Разработка формуляции с модифицированным высвобождением должна основываться на хорошо установленной клинической необходимости (например, повышении приверженности и (или) безопасности пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических аспектов.

Досье, предоставляемое для обоснования заявления о регистрации, должно содержать полное обоснование:

 физической формы изделия, модифицирующего высвобождение, и механизма формы высвобождения;

 выбора формы дозирования с характеристикой in vitro и in vivo функциональных характеристик препарата;

 выбора содержания действующего вещества в единице формы дозирования;

 клинического обоснования новой формы дозирования, в особенности по отношению к предлагаемым показаниям и режиму дозирования.

1.2.1.Клиническое основание

Форма дозирования с пролонгированным высвобождением может быть приемлема, если действующее вещество способно оказывать желаемое клиническое действие при ФК-профиле, отличающемся от достигаемого при применении формы с немедленным высвобождением. Формуляция с пролонгированным высвобождением может иметь ряд преимуществ перед формой с немедленным высвобождением. Например:

 сниженными флуктуациями плазменной концентрации лекарства, способными обеспечить более постоянные эффекты и (или) сниженную частоту и (или) интенсивность нежелательных лекарственных реакций;

 меньшей частотой введения и тем самым потенциальным повышением приверженности пациентов;

 непероральным путем введения (в/м / п/к и СТДЛ).

Форма с двухфазным модифицированным высвобождением может быть целесообразна при необходимости быстрого начала действия в дополнение к характеристикам пролонгированного высвобождения.

Разработка формы дозирования с отсроченным высвобождением может быть целесообразна для защиты действующего вещества от кислой среды желудка, для защиты желудка от действующего вещества или если высвобождение действующего вещества нацелено на определенный сегмент кишечника.

Разработка формы дозирования с пульсирующим высвобождением может быть целесообразна, если вмешательство требует коррекции на циркадный ритм причинного состояния или если желательна меньшая частота дозирования, однако для обеспечения эффективности необходим флуктуирующий профиль плазменной концентрации формуляции с немедленным высвобождением.

1.2.2.Вопросы применения и режима дозирования

Условия введения формуляции с модифицированным высвобождением и - сообразно обстоятельствам - ее применения вместе с формуляцией с немедленным высвобождением необходимо четко отразить в следующих ситуациях:

 в начале терапии;

 при необходимости подбора дозы;

 для поддержания терапевтического эффекта;

 при купировании острых состояний;

 у таких особых групп, как пожилые, дети и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Необходимо обосновать отсутствие дозировок формы с модифицированным высвобождением, покрывающих все необходимые дозы, например меньшую дозу для особых групп.

В соответствующих случаях необходимо дать рекомендации по смене между формуляциями с немедленным и модифицированным высвобождением. Если применимо, необходимо дать специальные рекомендации, обеспечивающие оптимальные условия применения (например, указания не жевать или разламывать таблетки и т. д.).

2.Сфера применения

Цель настоящего руководства - охарактеризовать исследования, необходимые для изучения характеристик систем доставки с модифицированным высвобождением у человека, и установить общие принципы планирования, проведения и оценки соответствующих исследований. Вместе с тем точные виды и число необходимых исследований необходимо определять в индивидуальном порядке, исходя из внутренних свойств действующего вещества, пути введения, разновидности системы доставки и предлагаемого(ых) показания(й) к применению. В руководстве рассматриваются пероральные формуляции, внутримышечные депо-формуляции, подкожные имплантаты и трансдермальные формы дозирования, содержащие химически охарактеризованные лекарственные вещества.

Каждое из обстоятельств, при которых может быть разработана формуляция с модифицированным высвобождением (МВ), требует отдельных указаний и стандартов. Такие обстоятельства делятся на три группы:

 заявления на формы с модифицированным высвобождением новых химических сущностей (НХС);

 заявление на формуляцию с модифицированным высвобождением лекарства, зарегистрированного в составе формуляции с другой скоростью высвобождения (например, формуляции с немедленным высвобождением);

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной основы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением. Кроме того, изобретение относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты. Технический результат заключается в обеспечении таблетки со сниженной зависимостью от приема пищи. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл.

Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U. S. C. § 119 (e) на основании предварительной заявки США №60/331055, поданной 7 ноября 2001, полное содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением, действие которых не зависит или мало зависит от приема пищи, а также к полученным из них стандартным лекарственным формам.

Тамзулосин - это тривиальное название 5-амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамида формулы (1)

Он описан в EP 34432 и US 4731478 как фармацевтически активное вещество, обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может применяться для лечения сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.

Гидрохлорид (R)-тамзулосина предлагается под разными торговыми наименованиями, включая FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) в США, HARNAL ® (Yamanouchi) в Японии и OMNIC (Yamanouchi) в Европе, для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), таких как проблемы, связанные с объемом мочи и частотой мочеиспускания.

Утвержденные лекарственные продукты включают в себя капсульную лекарственную форму для перорального введения, которая содержит 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина. Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и является лекарственной формой для приема один раз в день, хотя при необходимости можно использовать две капсулы, т.е., максимальная доза для однократного ежедневного введения составляет 0,8 мг.

Недостатком производимой капсульной формы с контролируемым или модифицированным высвобождением является зависимость ее действия от приема пищи. Зависимость действия от приема пищи относится к различию в биоадсорбции или биодоступности лекарственного средства, возникающему при введении голодному пациенту (пустой желудок) и пациенту, принявшему пищу (пища в желудке). Для коммерчески производимой капсулы зависимость действия от приема пищи выражена достаточно четко. Например, в информации, приведенной на этикетке препарата FLOMAX ® , сообщается, что при введении на голодный желудок Тмакс составляет 4-5 часов, а при введении после приема пищи Тмакс составляет 6-7 часов. Прием капсул на голодный желудок приводит увеличению биодоступности (AUC) на 30% и к увеличению максимальной концентрации (Смакс) на 40%-70% по сравнению с приемом капсул после еды. Следовательно, прием тамзулосина после еды приводит к установлению более низкой максимальной концентрации в плазме крови; данный максимум достигается позже по времени. Соответственно, введение после приема пищи обеспечивает правильный профиль в плазме крови, характерный для более контролируемого высвобождения по сравнению с введением на голодный желудок, хотя и с потерей биодоступности.

В инструкции на этикетке коммерчески производимых капсул сообщается, что введение следует осуществлять на сытый желудок: после еды (Япония), после завтрака (Европа) и через 30 минут после аналогичных приемов пищи каждый день (США). Полагают, что данный режим позволяет получить единообразные результаты и уменьшить побочные эффекты. Действительно, даже хотя абсорбция тамзулосина лучше происходит на голодный желудок (90+%), чем после еды, утвержденные инструкции по применению капсул тамзулосина указывают принимать их в сытом состоянии.

Считается, что коммерчески производимая капсульная форма тамзулосина получена в соответствии с патентом США №4772475 (EP 194838, EP 533297). Патент США №4772475 раскрывает фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включающие множество единиц гранулята, содержащего тамзулосин, микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин постепенно высвобождается из основного вещества гранулята. Проблема зависимости оказываемого действия от приема пищи не обсуждается.

Из-за зависимости действия, оказываемого коммерческим продуктом капсулой тамзулосина, от приема пищи, пациент, который принимает капсулу на голодный желудок (без пищи), с большей вероятностью может испытывать нежелательные побочные эффекты, такие как головокружение, ринит и/или аномальная эякуляция. Существовала потребность в разработке фармацевтической лекарственной формы тамзулосина с пониженной, незначительной зависимостью от приема пищи или даже с отсутствием данной зависимости. Такая лекарственная форма являлась бы безопасной; т.е. даже при приеме на голодный желудок риск побочных эффектов уменьшался бы. Хотя зависимость действия коммерчески производимой капсулы тамзулосина от приема пищи достаточно описана, до сих пор не было предложено решения проблемы, связанной с зависимостью от приема пищи.

Краткое описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что может быть получена таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением, которая обладает пониженной зависимостью от приема пищи. Соответственно, один аспект данного изобретения относится к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно имеющей энтеросолюбильное покрытие поверх основы. Таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением, профиль растворения которой в каждой из описанных ниже сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, указывает на то, что таблетка высвобождает не более 60% тамзулосина в течение 2 часов в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин. Предпочтительно таблетка высвобождает по меньшей мере 20% тамзулосина в течение 2 часов, опять-таки в каждой из трех сред. Среда служит in vitro моделью условий, присутствующих в кишечнике in vivo, причем FaSSIF соответствует голодному состоянию, а FeSSIF соответствует сытому состоянию. Высвобождая менее 60% тамзулосина в течение 2 часов в каждых моделируемых условиях, таблетка демонстрирует, что, по-видимому, ни сытое, ни голодное состояние не ухудшают характера модифицированного высвобождения лекарственного продукта.

Другой аспект данного изобретения относится к монолитной фармацевтической таблетке, содержащей от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с общей массой от 10 до 300 мг. Предпочтительно таблетка демонстрирует пониженную зависимость от приема пищи и, более предпочтительно, удовлетворяет описанным выше требованиям к профилю растворения.

В каждом из указанных аспектов таблетки могут быть введены сами по себе, необязательно с энтеросолюбильным покрытием, но предпочтительно без энтеросолюбильного покрытия, либо одна или несколько таблеток могут быть инкапсулированы и введены в виде одной или нескольких капсул. Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из указанных выше таблеток.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведены кривые высвобождения, полученные для капсул тамзулосина, произведенных Yamanouchi Europe, в четырех описанных средах.

На фиг.2 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия G) в четырех описанных средах.

На фиг.3 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия Н) в четырех описанных средах.

На фиг.4 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия G) в четырех описанных средах.

На фиг.5 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия Н) в четырех описанных средах.

На фиг.6 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с покрытием и без покрытия (серия N) в выбранной среде.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением и к содержащим их капсулам. Термин "модифицированное высвобождение" используется в данном описании в широком значении и относится к любой лекарственной форме, которая не является лекарственной формой с немедленным высвобождением; т.е. лекарственной формой, которая высвобождает при испытании на растворимость по меньшей мере 75% тамзулосина в течение первых 30 минут стандартного испытания на растворимость (т.е. проводимого с использованием аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин, 500 мл SGF, 37°C). Таблетки обладают пониженной зависимостью от приема пищи по сравнению с коммерчески доступными капсулами тамзулосина. В отличие от упомянутых капсул, настоящее изобретение основано на открытии факта, что тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть составлены в виде таблетки, обладающей контролируемой зависимостью от приема пищи.

Таблетки тамзулосина предпочтительно имеют профиль растворения, соответствующий высвобождению не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в течение 2 часов в каждой из сред SIF, FaSSIF, FeSSIF. Испытание на растворимость проводят при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин, в аппарате USP 2, с использованием 500 мл соответствующей среды. В некоторых вариантах, особенно в тех, которые относятся к непокрытым таблеткам, профиль растворения дополнительно включает высвобождение не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в 500 мл SGF в течение 2 часов в аппарате USP 2, при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин. Во всех испытаниях на растворимость при получении профиля высвобождения в настоящем изобретении среда находится при температуре 37°C. При помещении в аппарат одной таблетки используют 500 мл среды, так как полагают, что это обеспечивает более точное моделирование/прогнозирование результата in vivo.

В данном изобретении для растворения используют следующие среды:

SGF (модернизированный желудочный сок USP без пепсина), состав:

SIF (модернизированный кишечный сок USP без панкреатина), состав:

FeSSIF (модернизированный кишечный сок, сытое состояние), состав:

осмолярность=485-535 мОсм

буферная емкость=75±2 мЭкв/л/pH

FaSSIF (модернизированный кишечный сок, голодное состояние), состав:

осмолярность=280-310 мОсм

буферная емкость=10±2 мЭкв/л/pH

SGF представляет стандартные условия, присутствующие в желудке. SIF представляет стандартные условия, присутствующие в кишечнике. FeSSIF разработана преимущественно для имитации сытого состояния, тогда как FaSSIF разработана в основном для имитации голодного состояния. Следует отметить, что не только значения рН являются различными, но, что также важно, различаются и значения осмолярности. Среды FaSSIF и FeSSIF обычно используют для описания in vitro-in vivo корреляций при анализе немедленного высвобождения липофильных, плохо растворимых в воде лекарственных средств (т.е. кетоконазола, даназола, атоваквона, троглитазона, мефенамовой кислоты), но ни одно из проведенных ранее исследований не предлагает применять данные среды ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением низких доз и растворимого лекарственного средства, такого как тамзулосин HCl (объем любой водной среды, необходимый для растворения не более 10 мг лекарственного средства, не превышает 500 мл), ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением (включая контролируемое, пролонгированное или отсроченное высвобождение).

Как показано в нижеследующем ссылочном примере, коммерчески доступные капсулы, произведенные Yamanouchi Europe, высвобождают следующее количество тамзулосина в течение 2 часов: более 60% в SIF, более 75% в FaSSIF, тогда как в FeSSIF высвобождается менее 40% и в SGF менее 20% (см. фиг.1). Данное расхождение результатов, полученных в четырех средах, со слишком быстрым высвобождением при рН 6,8 и слишком медленным (отсроченным высвобождением) при рН 1,2, означает, что причиной разных концентраций тамзулосина в плазме, как указано выше, может быть, например, различное опорожнение желудка и/или изменение рН в желудочно-кишечной среде. Конечно, более быстрое высвобождение в среде FaSSIF хорошо согласуется с полученными in vivo данными, что в голодном состоянии Тмакс меньше, а Смакс выше, чем в сытом состоянии. Соответственно, предпочтительные таблетки настоящего изобретения, которые высвобождают не более 60% тамзулосина в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, предпочтительно также в SGF, обладают улучшенной зависимостью от приема пищи, т.е., различие их действия при приеме в сытом и голодном состоянии меньше, чем у коммерчески производимых капсул.

Предпочтительно таблетки тамзулосина высвобождают от 20 до 60% тамзулосина в течение первых 2 часов испытания на растворимость в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF. Более предпочтительно, количество тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FeSSIF, составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% от количества тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FaSSIF при одинаковых скоростях вращения лопастной мешалки, предпочтительно при 100 об/мин. Предпочтительно таблетка содержит дневную дозу лекарственного средства и имеет профиль растворения в среде SIF, представленный следующими интервалами:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

при использовании аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин. Более предпочтительно таблетка имеет профиль растворения с указанными выше интервалами по меньшей мере в одной из и наиболее предпочтительно в обоих из сред FaSSIF и FeSSIF. В некоторых воплощениях таблетка также имеет профиль растворения с указанными выше интервалами в среде SGF. Следует понимать, что при соответствии вышеуказанным интервалам профили растворения, полученные в каждой среде, не должны быть идентичными друг другу, хотя это рассматривается как воплощение данного изобретения.

Для ясности, количество или процент тамзулосина, высвобождаемого в определенный промежуток времени, относится к суммарному общему количеству тамзулосина, высвобожденному из таблетки за период от начала испытания на растворимость до заданного момента времени. Высвобождаемое количество определяют как среднее от шести испытаний, например, от анализа шести таблеток в каждой среде или в каждом состоянии. Хотя были описаны аппарат 2 и различные условия, это не значит, что такие же или подобные профили высвобождения не могут быть получены при использовании другого аппарата, такого как аппарат USP 1 (корзина), или других условий, таких как больше или меньше среды и др. Скорее вышеуказанные аппарат и условия являются подходящим средством для определения специфических свойств таблеток данного изобретения.

То, что зависимость от приема пищи может быть улучшена, вызывает удивление при существующих характеристиках коммерческих капсул. Как правило, степень зависимости от приема пищи определяется типом и растворимостью активного вещества, количеством/концентрацией активного вещества, типом и концентрацией полимера, а также общей массой композиции.

То, что таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением в низких дозах, имеющая полимерную основу, может быть получена со сниженной зависимостью от приема пищи, особенно при отсутствии покрытия, является неожиданным.

Присутствующий в таблетке тамзулосин обычно представляет собой (R)-энантиомер тамзулосина, однако (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных соотношениях, включая эквимолярные или рацемические смеси, также включены в значение термина "тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль". Примеры применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид тамзулосина, гидробромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат тамзулосина и цитрат тамзулосина. Обычно в качестве соли используют гидрохлорид.

В таблетке содержится относительно низкое количество активного вещества тамзулосина, как правило менее 5%, обычно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в данном описании все значения процентного содержания выражены в массовых процентах по отношению к общей массе таблетки без учета покрытия. Как правило, количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до 1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В абсолютных значениях количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 10 мг, как правило в интервале от 0,1 до 1,2 мг, обычно от 0,3 до 1,2 мг и предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг тамзулосина HCl - это предпочтительное количество тамзулосина, которое соответствует 0,367 мг свободного основания тамзулосина. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит 0,4 мг +/-0,04 тамзулосина HCl или других форм тамзулосина; т.e., 0,2 или 0,8 мг тамзулосина HCl.

Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат полимерную основу.

Конкретные примеры подходящих полимерных веществ включают набухаемые в воде производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза; альгинат натрия; акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с различными мономерами; а также поливинилпирролидоны.

В частности, неожиданно было обнаружено, что в то время как акрилаты и метакрилаты, такие как Eudragits ® (Rohm), а также целлюлозы могут обеспечивать независимое от рН высвобождение, целлюлозы, как правило обеспечивают уменьшение зависимости от приема пищи. Предпочтительными являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), причем наиболее предпочтительной является HPMC. Количество HPMC, как правило, находится в интервале от 10 до 90%, обычно от 20 до 60%, предпочтительно от 25 до 40%, более предпочтительно от 30 до 40%, еще более предпочтительно от 30 до 35% по отношению к общей массе таблетки.

Как правило, таблетки дополнительно содержат фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разбавители, связующие средства, смазывающие средства, средства, обеспечивающие скольжение, красители, консерванты, средства, регулирующие pH, и др. Наполнители выбирают на основе желательных физических свойств конечной формы, желательной скорости высвобождения активного вещества из композиции после приема внутрь и простоты/себестоимости промышленного получения. Как правило, таблетки настоящего изобретения содержат кроме полимерной основы по меньшей мере один углевод и/или сжимаемый разбавитель. Углеводы включают лактозу, маннит, мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подходящие для прямого прессования, особенно, фосфаты кальция, такие как вторичный кислый фосфат кальция, в виде дигидрата и безводный.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит HPMC и фосфат кальция, такой как безводный дикальцийфосфат. В данном варианте таблетка предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В состав таблетки также предпочтительно входит смазывающее средство, например стеарат магния. Относительные количества ингредиентов особо не ограничиваются, но предпочтительно, чтобы два или три наполнителя (целлюлозный полимер, разбавители и смазывающее средство) составляли основную массу наполнителей, например, 95% или более. Например, таблетки могут включать от 25 до 45% HPMC, 0-50% фосфата кальция (или другого нерастворимого разбавителя), и от 0 до 50% лактозы (или другого растворимого разбавителя). Предпочтительными являются следующие количества: от 25 до 40% HPMC, 25-40% фосфата кальция и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетка содержит приблизительно от 30 до 40% HPMC. В особенно предпочтительном воплощении количества HPMC, фосфата кальция и лактозы являются практически равными, т.е. каждое составляет приблизительно от 30 до 35%, а их общее количество составляет от 90 до 99,9%. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, включая смазывающее средство и др. Предпочтительная препаративная форма в виде таблетки, как правило, имеет описанные выше предпочтительные профили растворения.

Таблетка данного изобретения предпочтительно представляет собой монолитную таблетку, т.е., таблетку, которая не разрушается после приема внутрь с образованием нескольких более маленьких частиц, из которых в конечном счете высвобождается активный компонент. Вместо этого продукт в организме размывается и/или лекарственное средство диффундирует через полимерный гель и происходит высвобождение активного вещества. Таким образом, в воплощении монолитной таблетки ни один из наполнителей, используемых в процессе производства данного изобретения, не должен служить в качестве дезинтегрирующего средства.

Любая таблетка может быть покрыта, например, энтеросолюбильным покрытием, или просто для придания цвета или стабильности. В терапевтических целях биоабсорбция тамзулосина в жидкостях организма должна протекать в тонком кишечнике. Соответственно, таблетки данного изобретения могут быть защищены подходящим покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождения активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок, однако это не является необходимым для получения желательных профилей. Примерами веществ, подходящих для получения покрытия, устойчивого к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatCPD™), получаемый параллельно поливинилацетатфталат (PVAP) (SureteticT™), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), полимеры типа Eudragit (сополимеры акриловой-метакриловой кислоты), ацетатсукцинат гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

Свойство покрытия высвобождать лекарственный препарат можно также изучить с помощью тестов на растворимость, проводимых для непокрытых таблеток. Предпочтительными свойствами покрытых таблеток являются, например:

Высвобождение в течение 2 часов максимум 20% тамзулосина при растворении лекарственной формы в SGF;

В другой среде профиль растворения покрытых таблеток соответствует описанному выше.

Таблетки настоящего изобретения могут использоваться непосредственно в виде стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток могут быть объединены, например, в капсулу, с получением разовой дозы. Стандартная лекарственная форма содержит количество тамзулосина, эффективное для лечения или облегчения заболевания, симптомов и/или состояний, связанных с BPH, гипертонией или застойной сердечной недостаточностью, как правило от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно разовые дозы включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Разовую дозу обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано выше. В случае капсулы предоставляется достаточное количество таблеток, определяемое концентрацией содержащегося в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить эффективное количество.

С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной является таблетка с общей массой не более 400 мг, как правило от 10 до 300 мг. Так как терапевтическая доза тамзулосина является относительно низкой, общую массу таблетки удается успешно сохранять настольно низкой, насколько это возможно. Низкая общая масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и, следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через желудочно-кишечный тракт маленькая таблетка будет иметь скорость, подобную скорости гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в in vitro испытаниях на растворимость, позволят лучше прогнозировать биоэквивалентность коммерческому продукту, состоящему их множества частиц. С этой точки зрения предпочтительная масса таблетки в пределах данного изобретения составляет от 25 до 250 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, хотя она и не ограничивается указанным интервалом. Наиболее предпочтительная масса таблетки находится в интервале от 80 до 100, в особенности она составляет приблизительно 100 мг.

Таким образом, таблетки данного изобретения могут быть либо маленькими, в соответствии с чем - если они производятся с круглой поверхностью - их средний диаметр составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производиться в виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм, чаще от 2,5 до 10 мм. Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с овальной, круглой двояковыпуклой, круглой пентагональной или другой подходящей формой.

Таблетки данного изобретения, включающие разовое количество тамзулосина, могут поставляться для непосредственного применения в подходящей упаковке, содержащей предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Такая тара может включать блистерную упаковку, содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые, или стеклянные контейнер/бутылку, содержащие такое же количество (от 5 до 100) таблеток. Для получения упаковки можно использовать любой материал, подходящий для фармацевтически приемлемой упаковки.

Таблетки настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого подходящего способа таблетирования. Например, таблетки могут быть получены влажным гранулированием, где вначале формуют гранулы и затем, необязательно с добавлением дополнительного(ых) наполнителя(ей), прессуют их с получением таблетки. Альтернативно таблетки могут быть получены сухими способами, например осевым прессованием или сухим гранулированием, последний способ иногда называют полусухим прессованием. С точки зрения простоты производства и экономичности таблетки предпочтительно получать сухим способом. Поскольку в таблетке присутствует небольшое количество тамзулосина, в любом сухом способе предпочтительно проводить несколько стадий перемешивания и/или перемалывания.

Таблетки для перорального введения тамзулосина в соответствии с данным изобретением можно использовать для организации функционального лечения симптоматической доброкачественной гипертрофии или гиперплазии простаты (BPH) или других заболеваний, которые лечатся тамзулосином (нарушения). Соответственно, настоящее изобретение далее предлагает способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из описанных выше таблеток. Таблетки могут быть введены в одной капсуле.

Таблеточные композиции данного изобретения также можно использовать с медицинскими целями в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть реализовано в виде одного препарата или как раздельное введение лекарственных средств, содержащих вышеупомянутые средства.

Ссылочный пример

Полученные в Европе коммерчески доступные капсулы гидрохлорида тамзулосина подвергают испытанию на растворимость, результат представляет собой среднее от шести испытаний, испытание проводят в каждой из сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF, в 500 мл каждой среды, при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в аппарате USP 2, при 37°C. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Детекцию осуществляют, используя УФ при 230 нм. Результаты, приведенные на фигуре 1, показывают, что через 2 часа менее 20% тамзулосина высвобождается в SGF, более 60% тамзулосина высвобождается в SIF, более 75% тамзулосина высвобождается в FaSSIF, и менее 40% тамзулосина высвобождается в FeSSIF.

a) Состав таблетки

Серии различаются только по значению вязкости выбранной гипромелозы:

Серия A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM

Серия B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM

Серия C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин), получая смесь, которую можно прессовать. Данная система предварительного смешивания обеспечивает гомогенность тамзулосина в предварительной смеси 97,2-100,4%, а в смеси, которую можно прессовать 88,1-98,6%. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C 18 , изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.

Результаты удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:

a) Состав таблетки

Серии различаются только по концентрации используемой гипромелозы:

Серия D содержит 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Серия E содержит 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Серия F содержит 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO.

c) Характеристики полученных таблеток

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя аппарат USP 1, скорость вращения корзин 100 об/мин, и аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в обоих случаях в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C 18 , изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.

Результаты варьируют в зависимости от концентрации НРМС и в каждом случае существует широкий диапазон кривых, удовлетворяющих предполагаемым характеристикам. Данные результаты можно экстраполировать на другие условия растворения, имеющие отношение к живым организмам.

Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают две серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:

a) Состав таблетки

Обе серии различаются в основном по масштабу производства, времени перемешивания и физическим параметрам.

Серия G до 20000 единиц

Серия H до 40000 единиц

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 секунд) и снова перемешивают (Turbula; 5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40). Для серии D используют три возрастающих времени перемешивания (15, 30 и 45 минут), гомогенность во всех случаях является превосходной (анализ по тамзулосину 101,2%, 101,7% и 102,1%). Серию Е перемешивают в течение только 10 минут и также достигают приемлемой гомогенности. Для получения гомогенности сухие смеси и наполнители просеивают. Затем стеарат магния просеивают, добавляют и смешивают (Bohle LM40; 5 мин). Подлежащие прессованию смеси прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000-30000 таблеток). Прессование, проводимое в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, осуществляют с высокими скоростями и со стандартным пред-прессованием и давлением. Твердость таблетки в обоих сериях изменяли для проведения испытаний на растворимость.

c) Характеристики полученных таблеток

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 2 (G) и 3 (H).

Результаты, полученные в средах SGF и SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

e) Покрытие

Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (полиметакрилатом типа C) на основе Eudragit L30D55, с добавками, включающими триэтилцитрат и тальк, или Acryl-Eze ® (поставляемым Colorcon).

f) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость серий с покрытием проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 4 (G с покрытием) и 5 (H с покрытием).

Результаты, полученные в среде SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Две серии таблеток получают способом, который включает полусухое прессование, перемалывание, перемешивание и прессование.

a) Состав таблетки

Серия I: монолитная таблетка, диаметр 6 мм. Содержит 33,0% НРМС K15M Р

Серия J: монолитная таблетка, диаметр 9 мм. Содержит 13,2% НРМС K15M Р

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и 25% стеарата магния (10 мин), прессуют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавляют остаток стеарата магния (75%), после чего перемешивают (15 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

c) Характеристики полученных таблеток

Серия	Масса (мг)	Твердость (Н)	Высота (мм)	Диаметр (мм)	Коэффициент смазывания
I	103,3	31	3,42	6,0	98,4
J	251,6	42	3,71	9,0	100

Получают три серии таблеток, которые различаются по концентрации активного вещества, геометрии таблетки и общей массе.

a) Таблеточная композиция

b) Способ осуществления

Измельченный тамзулосин постепенно перемешивают с безводной лактозой. Полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы и гипромелозой, затем со стеаратом магния, получая во всех случаях достаточную гомогенность. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

c) Характеристики полученных таблеток

Получают серию монолитных таблеток для проверки характеристики растворения.

a) Таблеточная композиция

Масштабирование производства серии N проводят, используя измельченное лекарственное средство и меньше стадий смешивания. Получают 40000 единиц.

b) Способ осуществления

Измельченный гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Bohle LM40; 15 мин) с гипромелозой. Затем полученную предварительную смесь смешивают с лактозой и дикальцийфосфатом (Bohle LM40; 15 минут). Просеивают сухие смеси и наполнители до получения гомогенности. Затем просеивают стеарат магния, добавляют его к смеси и перемешивают два раза (Bohle LM40; 5 и 15 минут).

Затем полученные смеси прессуют. Прессование проводят в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, при высоких скоростях и со стандартным пред-прессованием и давлением.

Характеристики таблеток представлены ниже:

c) Характеристики полученных таблеток

d) Покрытие

Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (Acryl-Eze ® , поставляемым Colorcon).

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигуре 6.

Результаты, полученные во всех средах, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменения и модификации фактической реализации концепций и воплощений описанного изобретения могут быть осуществлены или установлены при применении изобретения без отступления от сущности и объема изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.

1. Фармацевтическая таблетка, включающая матрицу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной матрицы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением и имеет профиль растворения в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, соответствующий высвобождению таблеткой не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл указанной среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин.

2. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения определяют при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

3. Фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, где указанный профиль растворения соответствует высвобождению по меньшей мере 20% в каждой из указанных сред в течение 2 ч.

4. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором количество высвобождаемого тамзулосина в течение 2 ч в среде FeSSIF составляет, по меньшей мере, 50% от количества, высвобождаемого в течение 2 ч в среде FaSSIF.

5. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором указанная таблетка высвобождает не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

6. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SIF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

7. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

8. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет энтеросолюбильное покрытие.

9. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка не имеет энтеросолюбильного покрытия.

10. Фармацевтическая таблетка по п.9, где указанная таблетка не имеет покрытия.

11. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 25 до 40 мас.%.

12. Фармацевтическая таблетка по п.11, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 30 до 35 мас.%.

13. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 1,0%.

14. Фармацевтическая таблетка по п.13, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 0,8%.

15. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой гидрохлорид тамзулосина и указанный гидрохлорид тамзулосина содержится в количестве 0,4 мг +/-0,04.

16. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из углевода и сжимаемого разбавителя.

17. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая дополнительно включает лактозу.

18. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая включает фосфат кальция.

19. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая включает лактозу, НРМС, фосфат кальция и стеарат магния.

20. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка представляет собой таблетку с однократной суточной дозой.

21. Монолитная фармацевтическая таблетка, содержащая от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, и имеющая общую массу от 10 до 300 мг.

22. Монолитная таблетка по п.21, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 25 до 250 мг.

23. Монолитная таблетка по п.22, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 80 до 100 мг.

24. Монолитная таблетка по п.21, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 25-40 мас.%.

25. Монолитная таблетка по п.24, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-40 мас.%.

26. Монолитная таблетка по п.25, где указанная таблетка включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-35 мас.%.

27. Монолитная таблетка по п.21, которая дополнительно включает фосфат кальция, лактозу, маннит или их сочетание.

28. Монолитная таблетка по п.27, где указанная таблетка включает безводный двухосновный фосфат кальция.

29. Монолитная таблетка по п.21, которая не имеет энтеросолюбильного покрытия.

30. Способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в нем, одной или нескольких таблеток по пп.1-29.

31. Способ по п.30, где указанные одна или несколько таблеток содержатся в одной капсуле, вводимой указанному пациенту.

Похожие патенты:

Лекарственный препарат, получаемый из плодов королевской пальмы (roystonea regia), и способ его применения для лечения и профилактики простатической гиперплазии и простатита // 2331434 // 2300387

Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением